Die NG Kerk se geskiedenis in Suidelike Afrika begin met die aankoms van die Nederlander, Jan van Riebeeck, aan die Suidpunt van Afrika op 6 April 1652. Hy moes in opdrag van die Verenigde Oost-Indiese Kompanjie ‘n halfwegstasie na die Ooste vind. So ontstaan die nedersetting aan die voet van Tafelberg en langs die Liebeekrivier. ‘n Fort die Goede Hoop is gebou. Met hom saam, bring Van Riebeeck ook die Christelike geloof. Een van die eerste dinge wat hy byvoorbeeld doen met sy aankoms aan die Kaap, is om in ‘n openbare gebed die Here te dank en Sy seën te vra op die onderneming. En, omdat hy van Gereformeerde geloofsoortuiging was, word die Gereformeerde kerktradisie daarmee aan die Kaap gevestig.
In die volgende jare groei die Kaapse bevolking, eers met die styging van die getal kompanjiedienaars, ontslag van kompanjiedienaars (vryburgers), koms van weesmeisies en vroue uit die moederland, die invoer van slawe uit die Ooste en Afrika, vryswartes, politieke bannelinge, die vestiging van vry Asiate, die aankoms van die Franse Hugenote en heelwat later deur die koms van die Britse Setlaars. Dit was veral die koms van die Franse Hugenote, wat uit hulle land gevlug het weens die vervolging wat hulle daar beleef het onder die Roomse Katolieke Kerk, wat die geledere van die Protestantse gelowiges versterk is. Die aantal gemeentes neem stadig toe en versprei met die trek van nedersetters na die binneland. Met die totstandkoming van die eerste sinode op 2 November 1824 was daar reeds 14 gemeentes van die Nederduitse Gereformeerde Kerk.
Kontak met die slawe, Asiate en die inheemse bevolking van Suidelike Afrika het ‘n geleentheid gebied vir sendingwerk en onderwys. Die kerk se bydrae is egter gekortwiek deur ‘n tekort aan predikante en predikante vanaf Nederland en Skotland moes in hierdie tekort voorsien. Deur die Groot Trek in die laat dertigerjare van die 19de eeu, het ‘n groot deel van die bevolking oor die noordelike grens (Oranjerivier) van die Kaapkolonie getrek na die gebiede wat later bekend sou staan as die Oranje-Vrystaat, Natal en Transvaal.
Talle nuwe gemeentes het sodoende ontstaan en die behoefte aan predikante het toegeneem. Geleidelik het die behoefte aan eie teologiese opleiding dus vir die NG Kerk al groter geword. So word die eerste Teologiese Kweekskool (Seminarium) in 1859 op Stellenbosch gestig. Dit word in 1963 die Teologiese Fakulteit van die Universiteit van Stellenbosch. In 1937 word die opleiding van predikante na die noorde van die land uitgebrei met die totstandkoming van die Teologiese Fakulteit aan die Universiteit van Pretoria. Die totstandkoming van die Teologiese Fakulteit aan die Universiteit van die Oranje-Vrystaat vind in 1978 tydens die Algemene Sinode se sitting in Bloemfontein plaas, met die eerste klasse wat in 1981 begin.
Aanvanklik was die Kaapse Sinode die enigste sinode van die NG Kerk. Maar as gevolg van verskeie redes ontstaan daar al meer sinodes buite die Kaapkolonie. So kry die Oranje-Vrystaat ‘n eie sinode in 1864, Natal in 1865 en Transvaal in 1853. Pogings tot vereniging van die sinodes het na Uniewording in 1910 misluk, maar in 1962 is hierdie pogings uiteindelik suksesvol met die totstandkoming van die Algemene Sinode van die NG Kerk. Oor die jare is ook pogings aangewend om vereniging tussen die NG Kerk, die Nederduitsch Hervormde Kerk en die Gereformeerde Kerke in Suid-Afrika tot stand te bring. Met verloop van tyd het daar vanuit die NG Kerk die Familie van NG Kerke ontstaan met die totstandkoming van die NG Kerk in Afrika (NGKA), die NG Sendingkerk (hierdie kerke het in 1986 verening tot die Verenigende Gereformeerde Kerk in Suider-Afrika – VGKSA) en die Reformed Church in Africa (RCA). Sedert 1994 het die momentum om hierdie kerke van die kerkfamilie met mekaar te vereniging nuwe momemtum gekry. Hierdie kerkherenigingsproses is tans ‘n hoë prioriteit binne die NG Kerkfamilie.